Синдром Вискотта Олдрича - ZdorovMnogoLet.ru
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд (пока оценок нет)
Загрузка...

Синдром Вискотта Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича: причины развития, признаки и проявления, диагноз, как лечить

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) — наследственная патология, обусловленная дефицитом особого белка WASp, обеспечивающего взаимодействие между клетками крови. Он принимает непосредственное участие в процессе свертывания крови при повреждении кровеносных сосудов, а также в поддержании иммунной защиты организма от патогенных и условно-патогенных микробов. СВО относится к группе первичных иммунодефицитных состояний, обусловленных поражением Т- и В — лимфоцитов, продуцирующих антитела. Дефицит тромбоцитов приводит к повышенной кровоточивости и массивной кровопотере. Заболевание проявляется триадой симптомов — экземой, первичным иммунодефицитом и тромбоцитопенией.

СВО является редкой Х-сцепленной рецессивной патологией, при которой женщины считаются носителями мутантного гена. При этом сами они не болеют, а передают поврежденный ген детям. Это легко объяснить наличием у них здоровой аналогичной хромосомы, которая не позволяет недугу развиться. У сыновей болезнь проявится клинически, а дочери становятся носителями мутантного гена.

Принципы наследования СВО

Синдром впервые был описан в 1937 году немецким педиатром Вискоттом. Он наблюдал за тремя братьями, у которых имелись проявления тромбоцитопении, рецидивирующих инфекций уха, экземы. В 1954 году детский врач из Америки Олдрич определили характер наследования заболевания. Спустя много лет был выявлен ген, мутации которого приводят к синдрому. В 50-х и 60-х годах 20-го века синдром вошел в список первичных иммунодефицитов на основании признаков иммунной недостаточности у больных.

Патология иммунной системы развивается в период эмбриогенеза. Врожденный иммунодефицит приводит к развитию тяжелых инфекционных недугов. Он часто сочетается с тромбоцитопенией и экземой на лице, конечностях или всего тела. У больных СВО значительно повышается риск развития злокачественных опухолей и аутоиммунных нарушений. Дети с данной патологией в наибольшей степени подвержены бактериальной, грибковой или вирусной инфекции.

СВО встречается у 4-10 из 1 миллиона родившихся живыми детей. Географический фактор при этом не имеет значения. Страдают патологией исключительно мужчины. Женщины же являются гетерозиготными носителями патологии.

ребенок с синдромом Вискотта-Олдрича

Выделяют три формы СВО:

  • Легкая форма – микротромбоцитопения, иммунодефицит, отсутствие экземы, нечастые инфекции, проходящие без осложнений;
  • Среднетяжелая и тяжелая формы фактически мало чем отличаются друг от друга и проявляются экземой, плохо поддающимися лечению аутоиммунными, инфекционными и онкологическими заболеваниями.

Этиология

СВО — генетически детермированная патология, в основе которой лежит мутация гена, ответственного за синтез белка, функция которого до конца не известна. Его дефект, недостаток или полное отсутствие приводят к нарушению иммунной защиты и работы свертывающей системы крови. У больных с СВО в результате мутации развивается иммунодефицит и тромбоцитопения.

Иммунодефицит обусловлен неспособностью иммунокомпетентных клеток воспринимать информацию об антигенах и продуцировать антитела. Подобные расстройства связаны с нарушениями белкового обмена. При снижении иммунной защиты организма возникают острые инфекции различной этиологии у людей с СВО.

Поражение белковых молекул, участвующих в процессе тромбоцитообразования, приводит к снижению количества и ухудшению качества этих клеток. В результате возникают частые кровотечения, экземы, язвы на коже. Аномально уменьшенные в размерах тромбоциты перестают выполнять свои функции в полном объеме и разрушаются в селезенке. Это приводит к тромбоцитопении и спленомегалии. У больных часто появляются синяки и петехии, кровотечения из носа и десен, кровавый понос. Причиной плохого самочувствия у таких больных становится анемия.

Основные типы мутации генов при СВО:

  1. Мутации гена, приводящие к образованию усеченного белка, вызывают СВО с тяжелым течением и ярко выраженной симптоматикой. Когда выработка белка полностью прекращается, возникает «классическая», самая опасная, форма болезни.
  2. Мутации гена, кодирующего нормальную длину белка, приводят к развитию типичной формы СВО. Выработка некоторого количества измененного белка проявляется среднетяжелым течением синдрома.

Оба типа генетических мутаций могут привести к аутоиммунным заболеваниям и злокачественным новообразованиям у больных.

Мутантный ген, носителем которого является беременная женщина, передается по наследству детям следующими способами:

  • в 25% случаев беременности рождается здоровая дочь-носительница,
  • в 25% – здоровая дочь,
  • в 25% – больной сын,
  • в 25% – здоровый сын.

Симптоматика

СВО проявляется симптомами атопического дерматита и геморрагического синдрома. Дефицит В- и Т-лимфоцитов приводит к часто повторяющимся и тяжело протекающим инфекционным процессам. У больных развиваются заболевания ЛОР-органов, бронхов и легких, кожи, почек и пищеварительного тракта.

Чаще всего организм поражают инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами — золотистым стафилококком, гемолитическим стрептококком, синегнойной палочкой, некоторыми энтеробактериями, а также патогенными грибками и вирусами. Бороться с оппортунистическими инфекциями очень сложно, поскольку аутофлора, вызывающая воспаление, присутствует на всей поверхности тела человека. У больных часто рецидивирует герпетическая инфекция, проявляющаяся ангинами, стоматитом, поражением половых органов. Активируются вирусы Эпштейна-Барр, цитомегаловирус. Организм не может противостоять бактериальной атаке, поскольку имеется неполноценность белков, подавляющих размножение микробов и уничтожающих их.

Симптомы СВО впервые проявляются на первых месяцах жизни. С возрастом они прогрессируют. У мальчиков с синдромом Вискотта – Олдрича возникают следующие клинические признаки:

  1. наружные кровотечения при травматическом повреждении, кровоточивость десен, носовые кровотечения;
  2. внутренние кровотечения — желудочно-кишечное, подкожное, внутрисуставное;
  3. признаки анемии — головокружение, слабость, упадок сил, тошнота;
  4. гематурия, кровь в кале, кровавая рвота;
  5. боль в суставах;
  6. экзема — поражение кожи аллергической природы с образованием гиперемированных пятен, язв и эрозий на лице, конечностях и ягодицах;
  7. зудящие шелушащиеся высыпания на коже, напоминающие клиническую картину атопического дерматита и возникающие в межсезонье в ответ на аллергенный агент.

Проявления синдрома Вискотта-Олдрича

На фоне кровопотери снижается общий гемоглобин и возникает гипоксия тканей. Компенсаторно повышается давление и увеличивается нагрузка на миокард и стенки сосудов. Так развивается сердечная недостаточность. Эндотелий сосудов легко повреждается и плохо восстанавливается, приводя к опасным для жизни сосудистым катастрофам.

Тяжесть клинических проявлений может варьироваться от проходящей тромбоцитопении с незначительными геморрагическими признаками до тяжелого заболевания с выраженным симптомами инфекционных и аутоиммунных нарушений. Симптомы СВО ухудшают общее состояние больных и выбивают их из привычного ритма жизни.

Дети, дожившие до 10 лет, обычно страдают хотя бы одним, а чаще несколькими, аутоиммунными заболеваниями – васкулитом, гемолитической анемией, полиартритом. Постоянные васкулиты приводят к гибели пациентов от острой коронарной или мозговой недостаточности. Подавление активности иммунных клеток или снижение их количества приводит к развитию онкозаболеваний — лейкоза или лимфомы. Осложнениями частых инфекционных заболеваний становятся тяжелые пневмонии и сепсис.

Диагностические мероприятия

Синдром Вискотта-Олдрича подозревают у всех мальчиков с кровотечениями и врожденной тромбоцитопенией. Признаки острых инфекций и аутоиммунных расстройств могут отсутствовать или быть слабо выраженными.

16-летний мальчик с СВО

  • Чтобы подтвердить или опровергнуть предполагаемый диагноз, специалисты собирают анализ и выслушивают жалобы больных. Особого внимания заслуживает время возникновения кровотечения, его характер, симптомы инфекционных болезней.
  • Поскольку СВО является наследственным заболеванием, очень важен анализ семейного анамнеза. Его выявление у родственников считается важным диагностическим критерием.
  • Затем специалисты переходят к общему осмотру больного, во время которого обнаруживают многочисленные гематомы, петехии и экземы.
  • Данные гемограммы — тромбоцитопения, анемия.
  • Иммунограмма — снижение иммуноглобулинов М, повышение иммуноглобулинов A и E, нормальный уровень иммуноглобулинов G.
  • В ходе генетического исследования выявляют мутации в гене, кодирующем синтез белка, ответственного за иммунную защиту организма.
  • Больным с СВО показана консультация специалистов в области аллергологии, иммунологии, гематологии, медицинской генетики.

Диагностика СВО является сложной и многоуровневой, определяющей дальнейшее лечение больных.

Лечение

Синдром Вискотта-Олдрича относится к неизлечимым наследственным патологиям. Все лечебные манипуляции носят исключительно симптоматический характер, поскольку невозможно изменить геном человека. Их основная цель — уменьшить выраженность клинических проявлений и облегчить состояние больных, не допустив дальнейшего прогрессирования недуга и развития опасных осложнений.

Консервативная терапия

Терапевтические процедуры позволяют лишь увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных.

  1. Пациентам проводят иммуномодулирующую и иммуносупрессивную терапию: вводят иммуноглобулины и назначают курсовой прием цитостатиков. Иммуносупрессоры подавляют собственные иммунокомпетентные клетки для того, чтобы не отторгался трансплантат.
  2. Для лечения экземы применяют местные и системные кортикостероиды. Десенсибилизирующие средства и гормональные мази снимают зуд и гиперемию экземных проявлений, а также оказывают противоаллергическое действие.
  3. При выраженных признаках геморрагического синдрома показано переливание крови, эритроцитарной массы и тромбоконцентрата. Объемные инфузии восполняют недостаточность свертывающей системы крови.
  4. Препараты железа назначают больным с анемией – «Сорбифер Дурулес», «Феррум лек», «Гемофер».
  5. Противомикробное лечение показано всем больным с признаками инфекционного поражения внутренних органов. Обычно используют антибиотики из группы цефалоспоринов, макролидов, фторхинолонов, пенициллинов.
  6. Противовирусные препараты – «Валтрекс», «Ацикловир», «Ингавирин».
  7. Противогрибковые препараты назначают часто с профилактической целью – «Нистатин», «Флюконазол», «Кетоконазол».

Хирургическое лечение

Трансплантация костного мозга проводится в специализированных клиниках. В настоящее время этот метод является основным и самым эффективным в лечении СВО. Пациентов помещают в стерильный бокс. Подобная изоляция позволяет минимизировать их контакты с патогенными биологическими агентами — бактериями, вирусами, простейшими, грибами. После относительной стабилизации общего состояния больной получает костный мозг донора, который заранее подбирают по гистосовместимости и особым способом подготавливают для пересадки. После успешного завершения реабилитационного периода новая, хорошо прижившаяся ткань начинает полноценно функционировать. Трансплантация костного мозга — эффективная лечебная процедура, нередко осложняющаяся проблемами с поиском донора, риском разрушения пересаженной ткани и частым развитием посттрансплантационных осложнений. Пересаженные стволовые клетки продуцируют достаточное количество здоровых тромбоцитов. Правильно подобранная поддерживающая терапия позволяет иммунной системе пациента «привыкнуть» к чужеродным тканям и не пытаться их ликвидировать. Эта операция отличается высокой стоимостью и отсутствием гарантий.

Спленэктомия помогает уменьшить проявления геморрагического синдрома, но не вылечить его. В селезенке тромбоциты подвергаются массивному разрушению. Удаление органа спасает больных от кровотечений. При этом повышается риск развития септических состояний. После операции у больных повышается число тромбоцитов в крови и увеличивается их размер. У детей, перенесших спленэктомию, намного чаще возникают острые инфекционные заболевания, чем у остальных.

Читайте также:  Симптомы и лечение васкулита системного

Генотерапия в настоящее время разрабатывает способы, с помощью которых возможно изменение набора генов в пораженных клетках. Для этого необходимо внести в клетку нужный ген, а дефектный удалить, чтобы не дать ему возможности запустить патологический процесс.

пример современного метода лечения СВО

Чтобы избежать развития острой инфекции, аутоиммунного заболевания или онкопатологии, больным необходимо соблюдать рекомендации врачей:

  • не прививаться живыми вакцинами,
  • не давать больным детям аспирин и другие препараты из группы НПВС,
  • избегать травм, ушибов, порезов,
  • маленьким детям носить каски и щитки, защищающие голову и суставы от повреждений,
  • укреплять иммунитет,
  • ограничивать контакты со сверстниками,
  • дважды в сутки проводить влажную уборку с дезинфицирующим средством,
  • мыться с использованием специальных гипоаллергенных средств,
  • соблюдать гипоаллергенную диету.

Без лечения прогноз СВО неблагоприятный. Смерть больных может наступить от кровопотери или септических осложнений. Периодические курсы поддерживающей терапии увеличивают продолжительность жизни больным и улучшают ее качество. Многие мальчики превращаются в зрелых мужчин, работают, заводят семьи.

В настоящее время пересадка костного мозга — единственно правильный метод лечения, эффективность которого резко падает без здорового гистосовместительства. Все больные должны пожизненно соблюдать рекомендации врачей и принимать назначенные ими медикаменты.

Видео: о детях с синдромом Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича ( Синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита )

Синдром Вискотта-Олдрича – это иммунодефицитное наследственное заболевание, которое характеризуется экземой, геморрагическим синдромом, высокой вероятностью развития опухолей, инфекционных и аутоиммунных болезней. Ключевыми симптомами являются длительные кровотечения при травмах, частые носовые кровотечения и гематомы, рецидивирующие бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, кожная сыпь, провоцирующая зуд и чувство жжения. Диагноз устанавливается на основе клинико-анамнестического обследования, результатов общего анализа крови, исследования иммунитета и биогенетического теста. Лечение включает трансплантацию гемопоэтических клеток и паллиативную терапию.

МКБ-10

Общие сведения

Как синоним синдрома Вискотта-Олдрича (СВО) используется термин синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита, а также аббревиатура WAS, происходящая от английского «Wiskott-Aldrich syndrome». Заболевание названо по фамилиям американских исследователей. Э. Вискотт в 1937 году описал клинические случаи тромбоцитопении в сочетании с экземой и рецидивирующими инфекциями у мальчиков из одной семьи, в которой все девочки были здоровы. Р. Олдрич в конце 80-х и начале 90-х годов установил, что патология является наследственной и сцепленной с полом, определил расположение гена с дефектом. Распространенность синдрома крайне низкая – 1 случай на 1 млн. новорожденных мальчиков. Отмечены единичные случаи данной болезни у девочек, что связано с недостаточной инактивацией дефектной хромосомы X.

Причины

СВО – наследственная болезнь. Причиной ее развития является мутация в гене WAS, ответственном за синтез белка иммунных клеток. Ген локализован в X-хромосоме в регионе Хр11.23. В настоящее время выявлено более 300 вариантов мутаций гена WAS, которые приводят к развитию X-сцепленной тромбоцитопении, чаще всего – к микротромбоцитопении и нейтропении. От характера мутации зависит степень проявления симптомов – от снижения уровня тромбоцитов, выявляемого только лабораторным методом, до тяжелой формы синдрома Вискотта-Олдрича с присоединением онкозаболевания крови, аутоиммунной патологии.

Тип наследования синдрома – X-сцепленный рецессивный. У мужчин имеется лишь одна X-хромосома, если она оказывается дефектной, заболевание проявляется. Отец передает мутацию всем дочерям, сыновья получают нормальную хромосому Y. Женщины имеют две X-хромосомы. Дефектный ген, расположенный в одной из них, инактивируется, так как является рецессивным. Синдром не проявляется, но женщины остаются носительницами мутации и с вероятностью 50% могут передать ее детям обоих полов (сыновья болеют, дочери – носительницы).

Патогенез

Генетический дефект проявляется нарушением синтеза белка WASP, который присутствует в клетках системы иммунитета. Он производится гемопоэтическими стволовыми клетками – самыми ранними предшественниками элементов крови, расположенными в красном костном мозге. WASP участвует в перестройке и восстановлении цитоскелета, формировании иммунологических синаптических передач, внутриклеточном транспорте белков. При его отсутствии или недостаточном производстве образуются дефектные тромбоциты, патологически изменяются функции клеток, отвечающих за реакции врожденного и адаптивного иммунитета.

Ухудшается процесс свертывания крови, развивается прогрессирующий иммунодефицит. Степень выраженности клинических проявлений синдрома частично зависит от клеточной концентрации WASP, а его количество определяется локализацией и типом мутации. Симптомы вариативны, у большинства пациентов диагностируется болезнь слабой и умеренной тяжести. Тяжелое течение встречается редко.

Классификация

Единая классификация синдрома Вискотта-Олдрича отсутствует. В клинической практике распространено использование балльной системы, в основе которой лежит утверждение, что у всех больных имеется тромбоцитопения, у большей части – иммунодефицитное состояние, а остальные симптомы могут отсутствовать. С учетом этих параметров выделяют три формы заболевания:

  1. Легкий СВО. Характеризуется отсутствием экземы или легкой, поддающейся лечению экземой, редкими инфекциями. Оценивается в 1-2 балла.
  2. Классический среднетяжелый СВО. Проявляется рецидивами инфекционных болезней и экземы, умеренными аутоиммунными реакциями. Соответствует 3-м и 4-м баллам.
  3. Классический тяжелый СВО. Пациенты страдают от рекуррентных инфекций, тяжелой экземы, аутоиммунных патологий и злокачественных новообразований. Паллиативное лечение малоэффективно. Выраженность синдрома – 5 баллов.

Симптомы

Клинические признаки тромбоцитопении обнаруживаются с рождения. У младенцев на поверхности кожи видна петехиальная сыпь – небольшие красные пятна, образовавшиеся по причине разрыва мелких кровеносных сосудов и медленной сворачиваемости крови. Выявляются экхимозы – подкожные кровоизлияния пурпурного и голубовато-черного диаметром от 3 мм. Стул содержит примеси крови. Наблюдаются частые кровотечения из носа, кровавая рвота. Снижение свертываемости крови отмечается при инвазивных медицинских процедурах, например, после забора крови для анализа.

Экзема обычно проявляется с детства, но может отсутствовать на протяжении всей жизни. У малышей до года она схожа с себорейным или пеленочным дерматитом. Возможно развитие генерализованной формы, при которой поражается кожа всего тела ребенка, или локальной, характеризующейся высыпаниями на конечностях. В старшем возрасте экзема нередко ограничивается областями в локтевых сгибах, вокруг кистей рук, под коленными суставами, в складках кожи шеи. У некоторых больных сыпь отсутствует или проявляется крайне редко и слабо, не требует лечения.

Иммунологические нарушения характерны для большинства пациентов. Снижение защитных функций организма приводит к частым отитам, пневмониям, кандидозам, менингитам, энтероколиту, герпесу и кожным инфекционным патологиям. Развиваются хронические формы инфекций с частыми рецидивами, эффективность стандартной терапии низкая. У взрослых возникают аутоиммунные заболевания – больные подвержены гемолитической анемии, васкулитам, тромбоцитопенической пурпуре, воспалительным поражениям почек и кишечника. При классическом тяжелом СВО у подростков и молодых людей формируются злокачественные новообразования, наиболее частым вариантом является неходжкинская лимфома.

Осложнения

При СВО отмечается высокий риск летального исхода. В 59% случаев причиной смерти становятся инфекционные заболевания. Среди них преобладают тяжелые пневмонии и сепсис (заражение крови). На фоне инфекций усиливается геморрагический синдром, а интенсивное расчесывание зон, пораженных экземой, провоцирует развитие грибковых и бактериальных болезней кожи. Около 21% больных погибают в результате внутренних кровотечений. Жизнеугрожающими являются внутричерепные, желудочно-кишечные и внутрилегочные кровоизлияния. У 12% пациентов причиной ранней гибели становится онкопатология, наиболее распространены лимфомы и лейкозы.

Диагностика

Симптомы тромбоцитопении у детей с синдромом Вискотта-Олдрича проявляются сразу после рождения, но диагноз подтверждается на первом-втором году жизни. Первичная диагностика осуществляется неонатологами и педиатрами при участии генетиков. В ходе дифференциальной диагностики исключается тромбоцитопеническая пурпура, наследственная тромбоцитопения с талассемией и X-сцепленный врожденный дискератоз. Проводится различение с лейкоплакией, атрезией слезных желез, анемией и ненаследственной тромбоцитопенией. Комплексное обследование включает следующие процедуры:

  1. Опрос. В беседе с родителями выясняется наличие тромбоцитопений и тяжелых рецидивирующих инфекций среди родственников мужского пола, смертей мальчиков в раннем возрасте из-за инфекций, кровоизлияний и рака крови. Жалобы включают кожную сыпь, кровотечения, частые инфекционные болезни.
  2. Физикальное обследование. При осмотре отмечаются петехии, экхимозы, проявления атопического дерматита, инфекционные очаги на коже. Методом пальпации определяется увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезенки (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия).
  3. Лабораторные исследования. Анализы крови являются наиболее информативными методами диагностики. Выполняется ряд тестов:
  • Клинический анализ крови. Диагностируется тромбоцитопения с уменьшением размеров тромбоцитов. Этот признак уникален, позволяет дифференцировать СВО с другими видами тромбоцитопений.
  • Исследование иммунного статуса. С раннего возраста в иммунограмме обнаруживается лимфоцитопения с наиболее выраженным снижением количества CD8 лимфоцитов. Выявляется нарушение реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижение показателя В-лимфоцитов, снижение уровня иммуноглобулинов M и G, повышение концентрации иммуноглобулинов A и E.
  • Исследование WASP. Экспрессия белка определяется в клеточных культурах. Результат позволяет с большой вероятностью подтвердить диагноз и составить прогноз заболевания. Полное отсутствие производства WASP отмечается при тяжелых формах синдрома.
  • Молекулярно-генетический анализ. Обнаружение мутации гена WAS выполняется методом ПЦР с последующим секвенированием продуктов реакции. Наличие дефектного гена подтверждает предполагаемый диагноз. В отдельных случаях характер мутации учитывается при составлении прогноза.

Лечение синдрома Вискотта-Олдрича

Терапия проводится методом трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга. Пересадка биоматериала здорового человека позволяет полностью устранить гематологический и иммунологический дефекты. При подборе гистосовместимого донора эффективность такого лечения достигает 84-90%. До внедрения трансплантации ГСК в медицинскую практику большинство пациентов доживали лишь до 6-6,5 лет.

Дополнительно назначается паллиативная терапия, которая представлена внутривенным введением иммуноглобулина, профилактическим применением противовирусных и противомикробных лекарств. При выраженном геморрагическом синдроме может быть проведена спленэктомия – хирургическое удаление селезенки. После процедуры отмечается увеличение количества и размера тромбоцитов. При острых бактериальных инфекциях показано лечение антибиотиками широкого спектра действия.

К новым разработкам в лечении СВО относится генная терапия с использованием лентивирусов. Суть метода заключается в заборе стволовых аутологичных клеток у пациента, последующей коррекции генетического дефекта в этих клетках с применением лентивирусного вектора и введении модифицированного материала в организм. В процессе терапии осуществляется уничтожение клеток дефектной иммунной системы. Проводятся экспериментальные исследования данного метода, получены сообщения о его высокой эффективности.

Читайте также:  Триглицериды в крови — что это такое, и какая норма у женщин?

Прогноз и профилактика

Современные методы лечения позволили значительно увеличить продолжительность и повысить качество жизни больных. При комплексном подходе к лечению прогноз благоприятный. Профилактика синдрома невозможна, поскольку заболевание является наследственным. Для расчета вероятности рождения больного ребенка необходимо медико-генетическое консультирование супружеских пар из группы риска. Для предупреждения осложнений рекомендуется строго соблюдать правила гигиены, исключить контакты с инфекционными больными, избегать травматизации, использовать специальные гипоаллергенные средства для ухода за кожей ребенка, придерживаться диеты, исключающей попадание аллергенов с пищей.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, англ. Wiskott-Aldrich syndrome — WAS) — редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся наличием экземы, тромбоцитопении (с уменьшением количества и размеров тромбоцитов), иммунодефицита, и кровавого поноса (обусловленного тромбоцитопенией). Синоним — синдром экземы-тромбоцитопении-иммунодефицита в соответствии с оригинальным описанием Олдрича (англ. Aldrich), сделанным в 1954 году.

Синдром впервые был описан в 1937 году немецким педиатром Вискоттом. Он наблюдал за тремя братьями, у которых имелись проявления тромбоцитопении, рецидивирующих инфекций уха, экземы. В 1954 году детский врач из Америки Олдрич определили характер наследования заболевания. Спустя много лет был выявлен ген, мутации которого приводят к синдрому. В 50-х и 60-х годах 20-го века синдром вошел в список первичных иммунодефицитов на основании признаков иммунной недостаточности у больных.

Патология иммунной системы развивается в период эмбриогенеза. Врожденный иммунодефицит приводит к развитию тяжелых инфекционных недугов. Он часто сочетается с тромбоцитопенией и экземой на лице, конечностях или всего тела. У больных СВО значительно повышается риск развития злокачественных опухолей и аутоиммунных нарушений. Дети с данной патологией в наибольшей степени подвержены бактериальной, грибковой или вирусной инфекции.

СВО встречается у 4-10 из 1 миллиона родившихся живыми детей. Географический фактор при этом не имеет значения. Страдают патологией исключительно мужчины. Женщины же являются гетерозиготными носителями патологии.

Выделяют три формы СВО:

  1. Легкая форма — микротромбоцитопения, иммунодефицит, отсутствие экземы, нечастые инфекции, проходящие без осложнений;
  2. Среднетяжелая и тяжелая формы фактически мало чем отличаются друг от друга и проявляются экземой, плохо поддающимися лечению аутоиммунными, инфекционными и онкологическими заболеваниями.

Симптомы

Для синдрома Вискотта-Олдрича характерны частые инфекционные заболевания (вследствие комбинированного нарушения иммунной защиты). Характерными являются оппортунистические инфекции (вызванные условно-патогенными микроорганизмами). Также при синдроме Вискотта-Олдрича наблюдаются кровотечения (и наружные, и внутренние). Они возникают вследствие снижения числа тромбоцитов и нарушения их свертывающей функции. Такие кровотечения характеризуются продолжительностью и рецидивирующим характером. Кроме того, при синдроме Вискотта-Олдрича возникает экзема, которая имеет хронический рецидивирующий характер.

Диагностика синдрома

Полный анализ крови на выявление снижения количества тромбоцитов. Исследование мазка крови на структурную неполноценность тромбоцитов. Генетический анализ (проводится для обнаружения мутаций в гене, отвечающем за строение белка в крови). Определение уровня иммуноглобулина. Проведение пренатальной диагностики, чтобы выявить синдром Вискотта-Олдрича на ранних стадиях беременности. Определение в крови уровня белка Вискотта-Олдрича.

Лечение заболевания

Лечение синдрома Вискотта-Олдрича представляет собой очень сложный и долговременный процесс, осуществляемый в несколько этапов:

  1. Прежде всего, ребенку необходима пересадка костного мозга, стволовые клетки которого не содержат мутировавшего гена. Ребенка помещают в специальный бокс, оснащенный системой вентиляции и очистки воздуха, предполагающий полную изоляцию от патогенной микрофлоры. Ребенок, находясь в такой палате, получает специальные медикаменты, которые подавляют иммунную систему организма, а также антибактериальные и поддерживающие препараты. После завершения курса медикаментозной терапии проводится, непосредственно, операция по трансплантации костного мозга. В результате данной процедуры костный мозг ребенка, синтезирующий поврежденные клетки, заменяется новым, который функционирует без каких-либо отклонений. После операции следует длительный восстановительный этап.
  2. На протяжении всего лечения ребенку назначают прием сильнодействующих антибактериальных и противовирусных препаратов, необходимых для борьбы с патогенной микрофлорой.
  3. Для предотвращения развития кровотечений и различного рода осложнений ребенку необходимо переливание компонентов крови, таких как: тромбоцитарная и эритроцитарная масса, плазма крови, тромбоэктопин, иммуноглобулин.
  4. Для борьбы с кожными проявлениями недуга ребенку назначают использование гормональных кремов и мазей, обладающих выраженным противовоспалительным эффектом, антибактериальных мазей для предотвращения вторичного инфицирования кожных покровов, успокаивающие и антигистаминные средства наружного применения для устранения зуда и отечности кожи.

В настоящее время активно разрабатываются и более совершенные технологии по борьбе с опасным недугом на генетическом уровне.

Так, например, в специальных клиниках практикуют операции по изменению генотипа путем введения нужного генетического материала при помощи посредников (чаще всего в роли таких посредников выступают клетки вируса, способные проникать в клетку человека).

Осложнения

Осложнения при синдроме Вискотта-Олдрича обычно приводят к летальному исходу.

Выделяют следующие осложнения данного заболевания:

  • инфекционные осложнения (например, тяжелые пневмонии, сепсис);
  • аутоиммунные заболевания; онкологические осложнения (наиболее часто развиваются лейкозы и лимфомы);
  • кровотечения.

Профилактика

Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику, которая проводится с помощью молекулярно-генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена [21], что позволяет предотвратить рождение других больных с данным заболеванием в семьях СВО.

Вискотта-Олдрича синдром

Суть болезни

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) – редкое наследственное заболевание, которое характеризуется сочетанием трех симптомов: кожной экземы, тромбоцитопении (то есть низкого уровня тромбоцитов) и иммунодефицита. Таким образом, СВО относится к первичным иммунодефицитам. Кроме того, у больных СВО значительно повышен риск развития злокачественных опухолей и аутоиммунных нарушений.

Частота встречаемости и факторы риска

СВО – редкое заболевание; частота его оценивается как 4-10 случаев на 1 миллион живых новорожденных. Встречается во всех регионах.

Так как СВО характеризуется Х-сцепленным наследованием, болеют почти исключительно мальчики (описаны лишь единичные случаи, где атипичная форма этого синдрома предполагается у девочек). Заболевание может быть унаследовано с вероятностью 50% в случае, если мать мальчика является носительницей дефектного гена; при этом сама она клинически здорова. Семьям, где уже были случаи СВО у детей, рекомендована консультация генетика.

Признаки и симптомы

Симптомы СВО обычно начинают проявляться уже в течение первых месяцев жизни. С возрастом они, как правило, прогрессируют.

Тромбоциты при СВО имеют уменьшенный размер, а их функция нарушена. Эти аномальные тромбоциты разрушаются в селезенке; в результате уровень тромбоцитов снижается, а размер селезенки может увеличиваться. Тромбоцитопения проявляется возникновением синяков, подкожных кровоизлияний (петехий) и кровотечений – например, нередки кровавый понос, кровотечения из носа и десен. Из-за этого у больного может также развиться анемия.

В большинстве случаев одним из симптомов является зудящая кожная сыпь, хотя у некоторых больных она может быть слабо выраженной или даже отсутствовать.

Иммунодефицит связан как с нарушением функции В-лимфоцитов, так и с дефицитом Т-лимфоцитов, то есть речь идет о комбинированном иммунодефиците. Его следствием являются упорные, часто повторяющиеся бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, которые могут поражать верхние и нижние дыхательные пути, пазухи носа, уши, глаза, кожу, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути.

У больных СВО существенно повышен риск возникновения злокачественных заболеваний, прежде всего лимфом и лейкозов; с возрастом этот риск увеличивается. В ряде случаев развиваются и аутоиммунные нарушения, такие как васкулит (поражение кровеносных сосудов) или гемолитическая анемия.

Конкретные генетические дефекты (мутации), вызывающие СВО, могут различаться у разных детей. Соответственно, тяжесть протекания болезни зависит от того, каким именно дефектом она вызвана в каждом случае. Все эти дефекты касаются гена особого белка WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), который выполняет определенные функции в клетках крови. Если в результате мутации выработка этого белка почти полностью прекращается, то наблюдаются «классические», более тяжелые формы болезни; если же возможна выработка некоторых количеств измененного белка, то болезнь протекает не так тяжело.

Диагностика

СВО диагностируется на основе клинических симптомов, результатов клинического анализа крови, микроскопического исследования мазка крови (которое позволяет обнаружить, наряду с недостаточным уровнем тромбоцитов, их уменьшенный размер), а также измерения уровней различных иммуноглобулинов крови, которые изменены по сравнению с нормальными. Существуют и другие иммунологические методы, используемые при диагностике.

Точное подтверждение диагноза может быть произведено на основе либо обнаружения мутации в соответствующем гене на Х-хромосоме больного, либо измерения уровня белка WASP (см. выше) в клетках крови. Существенное снижение уровня этого белка указывает на синдром Вискотта-Олдрича.

Разработаны методы пренатальной, то есть до рождения ребенка, диагностики СВО.

Лечение

Лекарственная терапия не может привести к излечению СВО, но некоторые меры приводят к увеличению продолжительности и повышению качества жизни больных. Так, поскольку одной из основных проблем при СВО является иммунодефицит, для лечения инфекционных осложнений необходимо использовать соответствующие препараты – антибиотики и т.д. Возможно внутривенное введение иммуноглобулинов для коррекции их уровня в организме.

Для облегчения состояния больного могут применяться переливания компонентов крови (тромбоцитов, эритроцитов).

Так как тромбоциты разрушаются в селезенке, то иногда удаление селезенки (спленэктомия) может привести к улучшению состояния больного. Однако дети с удаленной селезенкой еще сильнее подвержены инфекциям.

Кожная сыпь требует местного лечения и тщательного ухода за кожей.

Больные СВО должны соблюдать ряд ограничений. Так, необходимы различные меры для профилактики инфекций. Противопоказаны прививки живыми вакцинами. Не следует давать ребенку аспирин и некоторые другие противовоспалительные средства, так как они влияют на свертываемость крови. Нужно избегать травм, которые могут вызвать кровотечения и кровоизлияния, а при очень низком уровне тромбоцитов детям младшего возраста иногда даже рекомендуют носить на голове защитный шлем – во избежание кровоизлияния в мозг при падениях.

Генетический дефект, вызывающий СВО, нарушает нормальное функционирование клеток кроветворной системы – именно с этим и связаны проявления болезни. Соответственно, аллогенная трансплантация костного мозга или пуповинной крови в случае успеха приводит к выздоровлению, поскольку кроветворные клетки больного заменяются донорскими клетками с нормальной копией гена. Именно трансплантация, несмотря на связанные с ней серьезные риски, является фактически единственным излечивающим методом при СВО. К сожалению, у большинства больных нет совместимого родственного донора, но в ряде случаев возможны успешные пересадки от неродственных или частично совместимых доноров. Решение о трансплантации и ее сроках принимает врач в зависимости от состояния больного, наличия совместимого донора и других факторов.

Читайте также:  Как по формуле рассчитать индекс атерогенности

Прогноз

Без лечения прогноз при СВО плохой: большинство пациентов погибает в раннем детском возрасте от кровотечений или инфекций. Сейчас при использовании адекватной поддерживающей терапии (иммуноглобулины, антибиотики, компоненты крови) и соблюдении необходимых ограничений больные все чаще доживают до подросткового или даже до взрослого возраста, хотя опасность развития тяжелых осложнений все время сохраняется.

Проведение трансплантации костного мозга существенно улучшает прогноз у части больных СВО. Большинство трансплантаций от совместимого родственного донора заканчивается успешно; результаты трансплантаций от совместимых неродственных доноров также постепенно улучшаются, особенно если пациент к моменту пересадки был не старше 5–6 лет и не был болен каким-либо опухолевым или серьезным инфекционным заболеванием.

На Западе известны пациенты, получившие трансплантацию по поводу СВО более 20 лет назад; сейчас они ведут нормальную полноценную жизнь.

Опасные проявления синдрома Вискотта-Олдрича

Немецкий врач Вискотт наблюдал трех мальчиков из одной семьи, у которых отмечалось рецидивирующее инфекционное воспаление уха, поражение кожного покрова экземой, постоянные диареи с примесью крови. В тридцатых годах двадцатого века он описал клиническую картину заболевания, обратив внимание на то, что девочки в этой семье были здоровы. Спустя семнадцать лет, педиатр из Америки Олдрич обозначил этиологию заболевания, причиной которой является генный дефект в X хромосоме. Патология получила название синдром Вискотта-Олдрича (WAS, СВО).

Заболевание вызывает серьезное нарушение в иммунной системе, вследствие чего организм становится беззащитным перед грибковым, бактериальным, вирусным заражением. Аномалия наследуется по Х-сцепленному типу передачи. Носителем мутированного гена являются женщины, сами они СВО не подвержены, болеют только представители мужского пола. Синдром относится к тяжелым редко встречающимся недугам. На двести пятьдесят тысяч новорожденных приходится один случай с иммунодефицитом этого генеза.

Причины возникновения

Синдром Вискотта-Олдрича у детей определяет мутация единственного гена WAS (Wiskott-Aldrich syndrome) в плече женской Х хромосомы. Он кодирует белок WASp, отвечающий за свертываемость крови и устойчивость иммунитета к инфекции. Wiskott-Aldrich syndrome по длине состоит из двенадцати экзонов, мутация затрагивает G431A, С290Т, G257A участки, отвечающие за синтез белка, приводя к его отсутствию или недостаточности, что, в свою очередь, отражается на цитоскелете клетки. Генетический сбой приводит к развитию тромбоцитопении, атопического дерматита на фоне иммунной недостаточности.

Заболевание СВО, формирующееся в эмбриональный период, характеризуется как первичный иммунодефицит. Состояние обусловлено неспособностью клеток системы обрабатывать информацию о вторжении инфекции и вырабатывать антитела к ней. Всегда сопровождается аномальным изменением формы и количества тромбоцитов. От вида мутации WAS зависит тяжесть клинического течения патологии. Если нарушения вызвали усечение длины белка, сопровождаются более явными и тяжелыми признаками. В случае недостаточного количества синтеза WASp нормального размера клиническая картина значительно мягче.

Основная симптоматика

Первичный иммунодефицит, вызванный синдромом Вискотта-Олдрича, сопровождается специфическими признаками, которые упрощают диагностику заболевания. СВО относится к врожденной аномалии и проявляется на первом году жизни триадой симптомов:

  • постоянные инфекции вирусного, грибкового, бактериального характера;
  • высокий риск кровопотери;
  • поражение кожного покрова (экзема на фото).

Дополняет основную клиническую картину патологии развитие аутоиммунных заболеваний: онкологических опухолей, лейкемии.

Неспособность организма вырабатывать достаточное количество антител к инфекции является основной причиной постоянного заражения патогенами. Аномалии такого характера тяжело поддается лечению. К возбудителям относятся:

  1. Болезнетворные бактерии: синегнойная палочка, разновидность кокков, контагиозный моллюск. Поражают органы дыхания, глаза, уши (часто), носовые проходы, эпидермис.
  2. Вирусы, вызывающие гепатит, разнообразные повреждения кожи, герпес (Эпштейн-Барра, цитомегаловирус), провоцирующие развитие сепсиса, менингита.
  3. Грибковые инфекции, локализующиеся на эпидермисе, слизистой мочеполовой системы, органов пищеварения.

Кровотечение при синдроме Вискотта-Олдрича является самым опасным симптомом. В его генезе лежит недостаточное формирование костного мозга в эмбриональном периоде. Сломанный код WAS не дает возможности полноценному функционированию белых кровяных телец. Возникшая тромбоцитопения проявляется такими явлениями:

  • петехиями, красно-синими подкожными подтеками в виде небольших гематом, появляющимися после незначительного ушиба или надавливания;
  • возможными длительными кровотечениями из носа, десен;
  • черепно-мозговыми, внутренними кровотечениями, возникающими после незначительных травм.

Характерный признак симптоматики заболевания – это проявление экземы:

  • у младенцев локализуется на теменной части, лице, реже в тазобедренной области;
  • у детей от года очаг распространяется на локтевые сгибы, запястья, участки за ушами;
  • в старшем возрасте к поражению присоединяется кожный покров нижних конечностей.

Экзема сопровождается сильным зудом. Расчесы способствуют развитию бактериальной инфекции. Из-за плохой свертываемости возникают обильные кровотечения, что является угрозой для жизни ребенка.

К аутоиммунным расстройствам относится состояние, когда иммунитет уничтожает собственные клетки антителами. Если атака направлена на эритроциты, развивается анемия, на тромбоциты – идиопатическая пуpпуpа. Если патологический процесс затронул сосуды головного мозга, мышечной массы, внутренних органов, образуется васкулит. Аутоиммунные поражения при синдроме сопровождаются:

  • диареей с кровью (аномалии желудочно-кишечного тракта);
  • воспалением почек, увеличением лимфатических узлов;
  • отеком суставов;
  • ознобом при незначительном повышении температуры;
  • быстрой утомляемостью, отсутствием аппетита.

У детей с синдромом Вискотта-Олдрича в 20% случаев фиксируется развитие онкологических новообразований, дебют которых приходится на младенческий возраст.

Диагностические мероприятия

Обнаружение синдрома проводится путем лабораторных исследований и сбора анамнеза. Инструментальная диагностика используется по мере необходимости. Для выявления внутричерепного кровотечения применяется МРТ (магнитно-резонансная томография) с контрастным усилителем. Начинается определение патологии с анализа жалоб:

  • характер дефекации (жидкий стул с кровью);
  • высыпание на эпидермисе непонятного генеза;
  • длительность и объем кровотечений;
  • частота инфекционного заражения;
  • случаи патологии в семье (проведение генетического теста у родственников по женской линии).

При визуальном осмотре уделяется внимание наличию петехий, гематом, экземы, очагов бактериальной инфекции. Для СВО характерно проявление гепатоспленомегалии, лимфаденопатии.

Основным направлением в диагностике аномалии является лабораторный анализ крови, включающий оценку:

  • концентрации и размера тромбоцитов;
  • уровня иммуноглобулинов, указывающих на функциональное качество иммунитета;
  • видоизменение или полное отсутствие белка WASp;
  • тест на мутацию в X хромосоме.

Если есть прецеденты генетического заболевания среди мальчиков рода со стороны отца или матери, рекомендуется перинатальная диагностика плода.

В качестве дополнительных мероприятий возможно назначение:

  • исследование кала на гемоколит;
  • общий анализ урины для исключения воспаления почек и мочеполовой системы;
  • при подозрении на онкологию проводится забор костномозгового ликвора, биопсия увеличенных лимфатических узлов;
  • пораженная центральная нервная система тестируется при помощи люмбальной пункции.

Синдром сопровождается частыми инфекциями глаз, поэтому для полной диагностической картины необходима консультация офтальмолога.

Лечение

Синдром Вискотта-Олдрича является неизлечимой наследственной аномалией. Не существует специальных методик для устранения генетической мутации. Терапия носит симптоматический характер, призвана улучшить состояние пациента и не допустить развития тяжелых осложнений.

Консервативная терапия

При легкой форме тромбоцитопении, если нет угрозы жизни от значительной кровопотери, пациенту показано медикаментозное лечение:

  1. Для стимуляции гемопоэза назначаются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов: «Элтромбопаг», «Ромиплостим», «Энплейт».
  2. Вводится инъекция антител (иммуноглобулинов): «Антигеп» (внутримышечно), «Интраглобин» (внутривенно), «Иммуноглобулин» (инфузия).
  3. Проводится системное купирование экземы цитостатиками фолиевой кислотой, алкилсульфонатами. Антибиотиками «Брунеомицином», «Инрациклином». Препаратами местного применения «Пантенол», «Левовинизоль». Для устранения зуда – «Супрастин», «Зиртек».
  4. При анемии показаны средства с содержанием железа: «Гемофер», «Феррум лек».
  5. Против бактерий, вирусов и грибков назначаются «Кетоконазол». «Ацикловир», «Цефалоспорин».

Если синдром протекает в тяжелой форме и консервативная терапия не дает положительных результатов, применяется оперативное вмешательство.

Хирургическое лечение

Хорошие результаты по продолжительности жизни с CWO дает трансплантация костного мозга. Пациенту помещают стволовые клетки, предварительно прошедшие тест на совместимость. В случае удачной пересадки биологический материал донора начинает полноценно продуцировать тромбоциты.

Удаление селезенки (спленэктомия) помогает избавиться от кровотечений, но не купирует геморрагический синдром полностью. Инновацией в лечении патологии является генотерапия, метод предусматривает извлечение мутированного гена из цепочки и замена его здоровым. Манипуляции с геномом человека вызывают много споров в научных кругах. Невозможно предсказать, как вторжение в ДНК отразится на потомстве мужчины с синдромом Вискотта-Олдрича.

Возможные осложнения

Генетическая аномалия является тяжелым недугом с неблагоприятным прогнозом. Течение осложняется рядом заболеваний, которые вызваны формой мутации WAS. Если процесс затронул размер продуцированного белка, последствия могут иметь летальный характер. Для пациентов с первичным иммунодефицитом факторами риска являются:

  1. Инфекционные поражения (сепсис, ангина, пневмония, гепатит).
  2. Развитие аутоиммунных патологий, полностью уничтожающих слабый иммунитет ребенка.
  3. Формирование лейкоза, лимфомы, злокачественных опухолей в младенческом возрасте.
  4. Сильная внутренняя или внешняя кровопотеря.

При синдроме Вискотта-Олдрича прогноз улучшается в случае трансплантации стволовых клеток костного мозга и при условии постоянного симптоматического лечения. Есть примеры, когда мужчины доживали до 40 лет без визуальных признаков заболевания, заводили семьи, оставляли потомство.

Риск генетического наследования на рисунке ниже:

Профилактические мероприятия

Избавиться полностью от аномалии невозможно, потому что неизвестен механизм, запускающий видоизменение того или иного гена. Облегчить состояние ребенка можно, соблюдая ряд рекомендаций, среди которых:

  • строгое выполнение правил гигиены, для исключения бактериального инфицирования;
  • ограждение пациента с WAS-мутацией от вирусных больных;
  • соблюдение рациона без аллергенов;
  • предотвращение травм, способных вызвать кровотечение;
  • наблюдение за состоянием эпидермиса, использование для купания только гипоаллергенных моющих средств.

Противопоказаны вакцинации, содержащие живые штаммы вирусов или полисахаридный антиген. Ответ иммунной системы может быть прямо противоположный, на фоне прививки разовьется болезнь. Пациентам с диагнозом СОВ не рекомендуется посещать детские учреждения. Нельзя находиться в общественных местах во время сезонной вирусной эпидемии.

Ссылка на основную публикацию